Il Dr. Norberto Ceserani è medico infettivologo, lavora attualmente presso il servizio di Cure Palliative della ASST di Lodi ed è il referente scientifico della LILA, ruolo che svolge a titolo puramente volontario. Storico punto di riferimento della nostra associazione, Norberto Cesarani presta la sua opera gratuita anche nella formazione dei volontari e degli operatori LILA e fornisce supporto alle nostre attività di counselling e prevenzione. In questa intervista parliamo di COVID , Vaccini e HIV ma anche dello stato della ricerca sui vaccini anti HIV, terapeutici e preventivi , nonché sulla possibile evoluzione di cure e trattamenti per le PLWHIV.
Dottor Ceserani, I vaccini anti-COVID attualmente in uso sono stati, da subito, fortemente raccomandati alle persone con HIV, anche alla luce dei protocolli sperimentali che hanno arruolato molte centinaia di PLWHIV. Oggi, dopo oltre due anni di pandemia e ad oltre un anno dall’avvio delle vaccinazioni anti-COVID, cosa possiamo dire in più rispetto alla protezione fornita dai vaccini alle persone con HIV?
I vaccini contro il COVID sono altamente efficaci nel prevenire la malattia grave da SARS CoV2 e sono raccomandati per le PLWHIV, che costituiscono uno dei gruppi prioritari da sottoporre a vaccinazione. Tali vaccini si sono dimostrati sicuri, senza evidenza che vi sia una più elevata incidenza di effetti collaterali, né che vi siano interazioni farmacologiche con la ART o effetti di incremento della carica virale. Inoltre i vaccini sono efficaci in molte PLWHIV, in quanto stimolano una forte risposta anticorpale nelle persone con immunità stabile, più deboli invece in coloro che hanno CD4<200/mmc, nei quali inoltre la risposta immunitaria declina più velocemente. Uno studio israeliano ha confrontato un gruppo di 143 persone con HIV (in terapia antiretrovirale, con viremia negativa e immunità stabile, cioè con valori di CD4+ in media pari a 700 cellule/microlitro) con un gruppo di controllo costituito da 261 operatori sanitari HIV negativi. Dopo un ciclo di due dosi di vaccino a mRNA, in entrambi i gruppi non si sono rilevate differenze significative in termini di immunogenicità del vaccino (cioè produzione di anticorpi IgG anti RBD) e di sicurezza (cioè numero e gravità di eventi avversi). Gli autori concludono che, pur con il limite di avere considerato una popolazione di PLWHIV stabile e con stato immunitario preservato, il vaccino si è rivelato in essi sicuro ed efficace (Clinical Microbiology and Infection, 27 (2021) 1851-1855). Un secondo studio italiano è giunto alle medesime conclusioni: dopo 28 giorni dal termine di un ciclo di 2 dosi di vaccino a mRNA sono stati confrontati i titoli anticorpali di anticorpi anti spike e l’attività di anticorpi neutralizzanti in un gruppo di 71 persone con HIV (in ART, CD4 alti e viremia negativa) rispetto a un gruppo di controllo costituito da donatori sani: non sono state rilevate differenze nei due gruppi, ciò che supporta la validità della vaccinazione nelle PLWHIV. (Lancet Reg Health Eur 2022 Feb 13 100287).
I primi studi indicavano che le persone con HIV, soprattutto se in cura, avessero le stesse probabilità della popolazione generale di contrarre SARS CoV2, pur essendo esposte al rischio di esiti più gravi del COVID. Alla luce della sua esperienza le cose sono andate e stanno andando così?
Le PLWHIV hanno un rischio lievemente aumentato di morte per COVID rispetto alla popolazione generale e inoltre, vi è un rischio più elevato di manifestazioni cliniche gravi nelle persone con bassi livelli di CD4. I rischi sono più elevati se coesistono alcune comorbidità come obesità, diabete scompensato, insufficienza renale cronica, ipertensione arteriosa. In generale, i singoli fattori di rischio più importanti di morte per COVID nelle PLWHIV sono l’età avanzata, l’essere stati sottoposti a trapianto d’organo, l’avere ricevuto una recente diagnosi di neoplasia ematologica. Anche per quanto riguarda la mia personale esperienza posso dire che queste affermazioni si sono dimostrate esatte. I dati pubblicati (anche se riferiti a studi con numeri piccoli) ci dicono che la prevalenza di infezione da COVID non è più elevata nelle PLWHIV rispetto a quella della popolazione generale. Di sicuro la pandemia ha impattato in modo negativo sui programmi di prevenzione e cura per l’infezione da HIV, in particolare su quello definito nel 2014 da UNAIDS: "90-90-90-90" e di ciò in futuro occorrerà tener conto per essere poi in grado di applicare strategie più appropriate (Curr HIV Res 2021 19 (2) 103-105).
Tra le molte falsità che circolano sin dall’inizio della pandemia c’è quella secondo la quale molti decessi attribuiti al COVID fossero in realtà dovuti ad AIDS. Viene così completamente ignorato il ruolo delle terapie antiretrovirali nel mantenere in salute le persone, nel crollo della mortalità per AIDS e nel contenimento della trasmissione dell’HIV. L’ultima “ bufala” che ci arriva dai social è che le persone vaccinate con terza dose rischino di contrarre l’AIDS. Cosa può dirici in proposito?
A parte l’inutilità di commentare l’evidente falsità e assurdità scientifica di tali affermazioni, bisogna riaffermare il ruolo positivo della ART sia in senso strettamente terapeutico che in senso preventivo (U=U), e sottolineare anche che i farmaci antiretrovirali non hanno effetto contro il COVID; pertanto, nelle persone con infezione stabile e controllata che acquisiscono il virus, non c’è indicazione a modificare la ART nella speranza di utilizzare farmaci differenti che siano attivi anche contro il COVID.
Torniamo alla scienza. E’ dei giorni scorsi l’annuncio da parte di IAVI e Moderna dell’avvio della sperimentazione di un vaccino anti-HIV con tecnologia mRNA, la stessa dei vaccini anti-COVID. Può spiegarci meglio il funzionamento di questa tecnologia vaccinale in relazione all’HIV?
La molecola nota come mRNA (cioè RNA messaggero) si trova in ogni cellula dell’organismo e costituisce una sorta di ponte tra il trasporto di DNA codificante per le proteine e la sintesi delle proteine stesse, che avviene a livello di strutture cellulari dette ribosomi. A partire dal 1989 si è fatta strada nella comunità scientifica l’idea di produrre farmaci basati sull’mRNA e di qui quella di arrivare a vaccini ad mRNA. Tuttavia vi erano alcuni problemi tecnici di difficile soluzione che hanno reso questa strada poco praticabile. Di recente però alcune significative innovazioni tecnologiche hanno reso possibile superare tali problemi.
Come si costruisce un vaccino ad mRNA?
Si parte dall’identificare l’antigene di scelta appartenente al germe patogeno in questione, il gene che lo codifica viene sequenziato, sintetizzato e clonato per creare un plasmide di DNA il quale viene trascritto in mRNA che viene trasferito nel soggetto. In vivo il vaccino imiterà una infezione virale utilizzando le cellule dell’ospite per tradurre l’mRNA nell’appropriato antigene, scatenando così una potente risposta immunitaria sia umorale che cellulare. Il punto limitante per l’attività di questi vaccini riguardo ad HIV è il loro passaggio nel citoplasma delle cellule presentanti l’antigene, e a tale riguardo sono state elaborate diverse strategie con l’obiettivo di sviluppare dei sistemi di trasferimento più immunogeni. Con l’avvento della pandemia da COVID si è compreso che il sistema ideale di trasferimento per i vaccini ad mRNA è costituito dalle LNP (nanoparticelle lipidiche). (Cureus 13 (7): e16197. DOI 10.7759/cureus.16197)
Quando un virus infetta una cellula bersaglio, per prima cosa la induce a produrre mRNA che è come uno stampo che determina la produzione nella cellula di proteine virali che poi vengono assemblate a produrre nuovi virus. Nel passato si sono impiegati vaccini con virus viventi e attenuati, non in grado di produrre malattia nel soggetto vaccinato ma in grado di stimolare alcune cellule a produrre mRNA e quindi proteine virali adatte a scatenare una risposta immunitaria, in altri casi questo è stato ottenuto utilizzando delle sostanze dette adiuvanti. I nuovi vaccini ad mRNA inseriscono nella cellula l’mRNA che codifica per le proteine del virus in modo tale che le cellule possano produrle senza dover ricorrere ad alcun virus che le infetti. Se il vaccino ad mRNA codifica per le proteine di superficie di SARS-CoV-2 ciò determina una robusta risposta del sistema immunitario che fornisce una valida protezione dall’infezione ed una ancora più valida dalla malattia grave. Non sappiamo ancora se questa tecnologia sarà efficace per HIV anche se alcuni studi preliminari condotti sulle scimmie si sono dimostrati promettenti. Bisogna dire che conosciamo ancora poco riguardo al tipo di risposta immunitaria che fornisce protezione da HIV.
Fino ad ora tutti i tentativi di giungere ad un vaccino contro l’HIV sono falliti. Su questo, secondo lei, ci sono più speranze?
Per prima cosa dobbiamo fare una distinzione fra vaccini terapeutici e vaccini preventivi.
I vaccini terapeutici contro HIV sono realizzati in modo da produrre nelle PLWHIV una risposta immunitaria specifica nei confronti del virus che ne possa tenere sotto controllo la replicazione dopo l’interruzione della ART. Sono vaccini allo studio nell’ambito di strategie terapeutiche definite di “cura funzionale” vale a dire con l’obiettivo di ottenere una soppressione della replicazione del virus che duri indefinitamente in assenza di terapia antiretrovirale. Gli scienziati hanno identificato una ristretta minoranza di PLWHIV, definite “elite controllers” che sono stati in grado di controllare a lungo la replicazione del virus senza assumere farmaci, anche se molti di loro poi hanno sviluppato una progressione della replicazione virale. Questa loro caratteristica è legata allo sviluppo di una risposta di immunità cellulo-mediata (sia CD4 che CD8) rivolta contro specifiche regioni del virus HIV che sono associate al controllo della replicazione virale; modifiche all’interno di queste regioni compromettono la capacità del virus di replicarsi, pertanto queste regioni tendono a variare molto poco nei diversi virus e ciò le rende un bersaglio interessante per un vaccino in grado di innescare una risposta cellulo-mediata ad opera di linfociti T.
Al CROI 2021 è stato presentato uno studio spagnolo (AELIX-002) in cui la somministrazione di un vaccino terapeutico in persone con infezione da HIV ha consentito loro di interrompere la ART per almeno 22 settimane mantenendo una carica virale molto bassa.
Per quanto riguarda invece i vaccini preventivi, sebbene si siano fatti molti passi avanti nella prevenzione dell’infezione da HIV nelle popolazioni a rischio, vi è più che mai la necessità di un vaccino preventivo altamente efficace, ancor più dopo la pandemia da COVID che ha sottolineato il significativo gap in campo di salute pubblica e accesso alle cure per tutti e in particolare per le persone a rischio di HIV. Le domande a cui i primi studi sui vaccini hanno cercato di rispondere sono molte: come introdurre in modo sicuro nell’organismo umano geni di HIV, quante dosi sono necessarie per avere una forte risposta immunitaria, quanto ampia è questa risposta e quanto dura nel tempo.
Il primo grande trial risale al 2003 (AIDSVAX) ma ha dato risultati deludenti; un secondo trial (STEP) è stato interrotto nel 2007 dopo che una analisi ad interim ha dimostrato che il vaccino non ha ridotto il rischio di infezione. Un approccio diverso è stato testato con il trial RV144 che ha utilizzato in sequenza due vaccini (ALVAC-HIV e AIDSVAX) e ha dimostrato una modesta efficacia nel ridurre il rischio di infettarsi, pari al 31%. Ulteriori studi basati su questo tipo di approccio hanno dato però risultati deludenti (Uhambo e Imbokodo). Gli studi più recenti hanno cercato un diverso approccio al problema.
Vi è attualmente in corso uno studio di fase 3 denominato MOSAICO che sta testando l’efficacia di un vaccino che contiene un mosaico di differenti antigeni proteici del virus in modo da produrre una risposta nei confronti di un ampio gruppo di sottotipi virali e i cui risultati sono attesi nel 2024. Un altro tipo di vaccino allo studio prevede che l’organismo produca in grandi quantità anticorpi in grado di uccidere direttamente il virus detti anticorpi ampiamente neutralizzanti o bNAbs. Questo si può ottenere in diversi modi: o si stimola la produzione dei precursori delle cellule in grado di produrre i bNAbs, oppure si attivano direttamente le cellule killer (i linfociti CD8) a distruggere il virus; qui entrano in gioco i trials preclinici con vaccini ad mRNA per HIV ed in seguito alcuni studi clinici nell’uomo con l’obiettivo di arrivare ad un vaccino terapeutico per HIV. Un altro ostacolo importante è costituito dall’esistenza di un reservoir latente di virus nelle PLWHIV, cioè dalla presenza di un gruppo di cellule CD4+ che hanno nel proprio DNA la presenza di geni di HIV funzionali ma non trascritti, e che non vengono riconosciute e uccise dalle cellule CD8+.
Di qui la elaborazione di una strategia terapeutica che prevede la combinazione di un vaccino terapeutico associato con molecole in grado di invertire la fase di latenza (denominate LRA) e con anticorpi bloccanti, con l’obiettivo di aggredire il virus da diversi punti contemporaneamente. Su questo principio si basa il progetto di ricerca denominato HIVACAR, attualmente in corso e che valuterà questa strategia combinata nelle PLWHIV, includendo una vaccinazione ad mRNA, anticorpi bloccanti i CD4 e agenti LRA, con un arruolamento iniziato nella seconda metà del 2021.
Per quanto riguarda il trial IAVI/Moderna, si basa sulla capacità del vaccino, inoculato in soggetti HIV-negativi, di stimolare alcune rare cellule germinali di linfociti B ad evolvere diventando cellule in grado di produrre anticorpi ampiamente neutralizzanti (bNAbs). L’obiettivo dei ricercatori da molto tempo è quello di stimolare il sistema immunitario a creare rari e potenti anticorpi in grado di neutralizzare i diversi ceppi di HIV, detti bNAbs. Per poter arrivare a produrli occorre bersagliare le giuste cellule B, che hanno speciali caratteristiche che consentono loro di differenziarsi in cellule produttrici di bNAbs. Il trial IAVI G001 ha arruolato 48 volontari sani adulti che hanno ricevuto un placebo oppure due dosi di un vaccino a nanoparticelle-mRNA associato ad un adiuvante e ha dimostrato che il 97% delle persone che lo hanno ricevuto hanno sviluppato cellule B considerate i precursori della classe di bNAbs denominata VRC01. Di qui l’avvio del secondo trial, IAVI G002, che si svolgerà in quattro differenti sedi negli USA; ad essere reclutati saranno 56 volontari adulti sani e HIV-negativi: 48 partecipanti riceveranno una o due dosi di vaccino ad mRNA-1644, mentre a 32 verrà inoculato il boost mRNA-1644v2-Core. Altri 8 volontari, poi, riceveranno solamente il richiamo immunogeno. Gli scienziati successivamente esamineranno le risposte immunitarie dei partecipanti in dettaglio molecolare, per capire se gli obiettivi di risposta siano stati raggiunti o meno. IAVI e Moderna sottolineano che, per ragioni di sicurezza, i partecipanti allo studio saranno monitorati per 6 mesi a partire dall’ultima vaccinazione
Questo non è l’unico vaccino per HIV ad mRNA. Al CROI del 2021 è stato presentato un trial NIAIDS/Moderna nelle scimmie che sembra promettente benchè con dati relativi a numeri molto piccoli: scimmie immunizzate con un vaccino a mRNA e poi infettate con virus SIV hanno avuto un tasso di protezione dall’infezione (grazie alla produzione di bNAbs) dell’88%, anche se tale percentuale ha mostrato di ridursi con l’andar del tempo.
E’ possibile che questo trattamento vaccinale possa, in futuro, avere anche una valenza terapeutica, ossia “curare” l’Hiv oltre a prevenirlo?
Com’è noto ad oggi non esiste una cura per l’infezione da HIV, cioè una terapia eradicante che consenta a chi ne è colpito di “sterilizzare” il proprio organismo dal virus eliminandolo del tutto. Tuttavia, da qualche tempo si è fatto strada tra gli scienziati il concetto di “cura funzionale” per HIV ovvero di un intervento terapeutico che consenta di curare l’infezione da HIV svincolandosi dall’azione di soppressione indefinita della sua replicazione svolta dalla ART. Qui entra a pieno titolo la ricerca basata su vaccini a mRNA. Il problema principale, come si è detto, è l’esistenza di un reservoir latente, cioè un insieme di cellule che presentano il genoma di HIV integrato nel loro DNA in uno stato di latenza e che sono quindi insensibili all’azione della ART perché questa quota di virus non è rilevabile dal nostro sistema immunitario. Per questo si è spostata l’attenzione su una strategia di combinazione tra la vaccinazione e altre terapie che consenta di attaccare il virus su più fronti, come quella alla base del progetto HIVACAR. Quindi perché una cura funzionale per HIV sia possibile occorre la combinazione di diversi interventi (strategia kick and kill) che vanno però prima singolarmente ottimizzati per poi poter lavorare al meglio insieme.
Quanto è lontana, secondo lei, la possibilità di arrivare ad una cura definitiva per l’HIV? In occasione dell’ultimo congresso ICAR diversi studiosi si sono detti fiduciosi in una svolta imminente
Di recente è apparsa la notizia del terzo caso al mondo di eradicazione del virus HIV a seguito di un trapianto di cellule staminali ricevuto da un donatore naturalmente resistente ad HIV, in una donna che non presenta tracce rilevabili di HIV a distanza di 14 mesi dalla cessazione della ART (CROI 2022) e che aveva ricevuto il trapianto per la terapia di una leucemia. Ovviamente la strategia del trapianto di midollo non è applicabile su larga scala come cura estensiva per HIV, ma costituisce una prova del concetto che HIV può essere eradicato.
Diverso è il caso di un vaccino preventivo altamente efficace il cui impiego estensivo consenta l’estinguersi della pandemia da HIV. Gli scienziati sinora hanno oscillato tra ottimismo e pessimismo rispetto a questa possibilità, essendo attualmente in una fase di ridimensionamento delle aspettative. In attesa dei risultati del trial MOSAICO previsti nel 2024, qualora questi fossero positivi bisogna dire che ci vorranno diversi anni ancora per un successivo sviluppo/approvazione del vaccino stesso. Se i risultati non fossero buoni ciò non significa che la ricerca finirà. Solo gli studi clinici in corso e futuri ci diranno se i vaccini in studio saranno in grado di sviluppare una risposta immunitaria sufficientemente forte e sufficientemente ampia da prevenire o da controllare indefinitamente l’infezione da HIV.
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