Metadone

COS'È?
Il Metadone è stato sintetizzato per la prima volta durante la II guerra mondiale, grazie al lavoro dei chimici del Nazismo, che stavano lavorando allo sviluppo di un anestetico da usare in battaglia.
Il Metadone è un farmaco di origine sintetica, con proprietà simili a quelle degli oppiacei e viene utilizzato come farmaco sostitutivo nella terapia di disintossicazione delle persone con dipendenza da eroina poiché occupa i recettori utilizzati dall'eroina stessa ed è efficace per prevenire le crisi di astinenza senza incorrere nello stesso livello di rischio per la salute (fegato, reni, barriera placentare). Ricerche farmacologiche hanno stabilito che 1 milligrammo di Metadone è in grado di "sostituirne" 4 di Morfina o 2 di Eroina (diacetilmorfina).

COME VIENE CONSUMATO?
Il Metadone viene prescritto da un medico del Servizio per le tossicodipendenze, che segue il paziente per il periodo della somministrazione che può essere di breve durata (a scalare) o può coprire tempi più lunghi (a mantenimento) in base alle condizioni cliniche, di tossicodipendenza e di vita del/della paziente. Il Metadone si presenta come un liquido leggermente viscoso di diverse colorazioni e aromatizzato con diversi sapori, assunto quotidianamente per via orale; esiste però anche sotto forma di liquido iniettabile o in pastiglie. In genere sono necessari due o tre giorni dalla prima assunzione, perché si comincino ad avvertire i positivi effetti di "copertura" dati dal Metadone.

EFFETTI RICERCATI
Gli effetti del Metadone ricordano quelli della Morfina e dell'Eroina, le uniche sostanziali differenze sono:

• il metadone non produce l'intenso effetto iniziale di benessere (il cosiddetto "'flash"), che produce invece l'Eroina;
• gli effetti di alleviamento del dolore, dello stato di benessere e di "copertura" degli effetti di una crisi di astinenza da oppiacei durano fino a più di 24 ore.

Fra i sintomi fisici si segnalano: sudorazione, senso di prurito e pupille "spillate".

EFFETTI INDESIDERATI
Sotto attenta prescrizione medica gli eventuali effetti non desiderati del Metadone possono essere attentamente monitorati, e le modalità di somministrazione possono essere rapidamente 'modulate' per trovare la dose corretta, che riduca o elimini eventuali problemi. Il Metadone può dare nausea, costipazione acuta (dovuta ad un rallentamento delle funzioni gastriche ed intestinali), dolori intestinali e di stomaco e diminuzione del desiderio sessuale (dovuta ad una diminuzione della produzione di Testosterone).
In particolare la costipazione continua può causare problemi (soprattutto con l'avanzare dell'età); l'uso di lassativi dovrebbe essere preso in considerazione solo per un breve periodo: molto meglio aumentare il consumo quotidiano di frutta, verdura e acqua (o bevande non alcoliche, come succhi e spremute).
Il Metadone tende a dare tolleranza. Data la similarità delle molecole, la tolleranza al Metadone può 'trasferirsi' all'eroina e viceversa. La tolleranza da Metadone scompare abbastanza velocemente (nel giro di una settimana circa), dopo di che assumerne la stessa quantità (che prima era 'normale') espone a serio rischio di overdose, con conseguenze anche gravi. L'uso continuato di metadone da dipendenza, e le crisi di astinenza da Metadone possono essere molto più intense e durature di quelle provocate dagli altri oppiacei.
Il Metadone in soluzione sciropposa contiene molto zucchero; è necessaria una buona igiene orale durante il periodo di assunzione.

PER LE PERSONE SIEROPOSITIVE IN TERAPIA ANTIRETROVIRALE è bene sapere che: Il metadone è metabolizzato principalmente dal CYP3A4, con il contributo del substrato 2D6, 2C19 e 2B6. Questa via di metabolizzazione è la stessa utilizzata da molte classi di farmaci antiretrovirali. L'interazione con inibitori delle proteasi (IP) e analoghi non nucleosidici (NNRTI) è molto elevata e sono numerosissime le interazioni del metadone anche con altre classi di farmaci riportate in letteratura. Tuttavia gli antivirali e il metadone possono essere co-somministrati ponendo però una particolare attenzione e monitorare sia i dosaggi del metadone che quelli dei farmaci. Gli effetti di queste interazioni possono avere 3 esiti opposti e nessuno di questi è da trascurare.

• Abbassamento dei livelli terapeutici del metadone con eventuale comparsa di crisi di astinenza da oppiacei.
• Abbassamento dei livelli terapeutici dei farmaci con abbassamento dell'efficacia degli stessi.
• Incremento dei livelli dei farmaci con comparsa di effetti collaterali legati agli stessi.

Metadone e NRTIs (Inibitori della Trascrittasi Inversa Nucleosidici)
Le interazioni tra metadone e analoghi nucleosidi, quali Retrovir (il cui principio attivo Zidovudina è contenuto anche nella co-formulazione Combivir), Videx (DDI) e Zerit (d4T), sono state studiate. In generale il metadone sembra aumentare l'esposizione al Retrovir: si consiglia dunque, alle persone che assumono Retrovir, o Combivir, e metadone, di monitorare gli effetti collaterali (tossicità) del Retrovir, quali nausea, vomito, mal di testa. Questi sintomi potrebbero essere confusi con quelli di astinenza da oppiacei, quindi ci potrebbe essere confusione e pensare che sia necessario un aumento di metadone. Ciò è un errore perchè le concentrazioni di metadone non sembrano alterate dell'utilizzo simultaneo di Retrovir. Differente è invece la situazione per Zerit e Videx: il metadone sembra diminuirne la concentrazione, ritardandone l'assorbimento e quindi l'efficacia di questi 2 farmaci. Per il Videx questo problema è stato risolto con la formulazione EC (gastroprotetta).

Non ci sono dati sulle interazioni tra Emtriva ed il metadone.
Viread non interferisce con il metadone e la combinazione appare sicura. Nota bene: il principio attivo di Viread è Tenofovir, ed è contenuto nelle co-formulazioni Truvada e Atripla. In tali casi sono possibili interazioni per la presenza dei principi attivi compresi nella co-formulazione.
Ziagen (il cui principio attivo Abacavir è contenuto anche in Kivexa e Trizivir) e metadone pare essere una combinazione sicura senza interazioni significative

Metadone e NNRTIs (Inibitori della Trascrittasi Inversa NON Nucleosidici)
Le persone che iniziano a utilizzare metadone insieme a Sustiva (il cui principio attivo Efavirenz è contenuto anche nella co-formulazione Atripla) e Viramune possono manifestare una sintomatologia simile ad una crisi di astinenza da oppiacei. Ciò è dovuto agli enzimi coinvolti nella metabolizzazione di questa classe farmacologia e del metadone che possono ridurre il dosaggio del metadone del 50%. I pazienti che usano metadone e NNRTIs potrebbero avere bisogno di un aumento del dosaggio del metadone. Gli studi sull'aggiustamento della dose del metadone in presenza di NNRTIs suggeriscono che: benché il Sustiva diminuisce la AUC,(area sotto la curva) che mette in relazione tempo ed effetto terapeutico dei farmaci, del metadone di oltre il 50% per l'aggiustamento del dosaggio è sufficiente incrementare il metadone del 22%.

Per le persone che assumono Viramune è sufficiente un incremento del dosaggio del metadone del 16% ciò, per compensare una riduzione dell'AUC del metadone del 50%.
L'Etravirina (Intelence) induce CYP3A4 ma inibisce CYP2C19, un altro via di metabolizzazione del metadone. Uno studio su etravirina (Scholler-Gyure M, van den Brink W, Kakuda TN, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic study of concomitant administration of metadone and TMC125 in HIV-negative volunteers. J Clin Pharmacol 2008, 48: 322-9) ha dimostrato che aumenta i livelli di metadone ma non la tossicità. Durante o dopo la co-somministrazione di Intelence, non è necessaria alcuna variazione del dosaggio di metadone sulla base della condizione clinica.
La co-somministrazione di metadone e rilpivirina (principio attivo contenuto in Edurant e nella co-formulazione Eviplera) può modestamente diminuire le concentrazioni plasmatiche di R (-) Metadone e S(+)Metadone. Il meccanismo proposto è l'induzione di CYP450 da rilpivirina. Non occorre alcun aggiustamento della dose quando si inizia la co-somministrazione di metadone con rilpivirina, tuttavia, è raccomandabile effettuare un monitoraggio clinico, poiché in alcuni pazienti potrebbe essere necessario aggiustare la terapia di mantenimento con metadone.
Inoltre bisogna sapere che rilpivirina a dosi sovra-terapeutiche (75 e 300 mg una volta al giorno) è stata associata al prolungamento dell'intervallo QT dell'elettrocardiogramma. Rilpivirina alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno non è associata a un effetto clinicamente rilevante sul QT, ma rilpivirina deve essere usata con cautela quando co-somministrata insieme a farmaci con un rischio noto di torsione di punta come il Metadone poichè si può avere un effetto additivo con aumentato rischio di aritmia ventricolare (palpitazioni, sincope, etc).

Metadone e IP (Inibitori della Proteasi)
Le interazioni tra gli IP e il metadone sono meno prevedibili. In vitro si è visto che la AUC e quindi l'effetto terapeutico del metadone, aumenta di 2 volte quando somministrato con Norvir e del 30% in presenza di Crixivan/Indinavir. Ma studi successivi su volontari sani non hanno confermato questi dati. In vivo sono state riscontrate diminuzioni del metadone in presenza di IP soprattutto in presenza del Norvir (il cui principio attivo Ritonavir è contenuto anche nella co-formulazione Kaletra ed è utilizzato come potenziatore/booster in molti schemi terapeutici). Questi dati discordanti suggeriscono che via sia una via di metabolizzazione alternativa al citocromo CYP utilizzata dal metadone.

Vi sono quindi possibilità che alcune persone che assumono metadone insieme a IP, che ormai vengono quasi tutti abbinati al Norvir, potrebbero richiedere un incremento del dosaggio del metadone. I dati ad oggi disponibili suggeriscono che:
Reyataz e metadone hanno un interazione non significativa, possono essere somministrati senza aggiustamenti di dosaggio.
Indinavir (Crixivan) e metadone appare in vivo una combinazione sicura.
Kaletra e metadone fanno interazione e in alcuni studi clinici su persone HIV+ che assumevano il metadone,la AUC (area sotto la curva) del metadone si è abbassata in presenza di Kaletra. In nessun caso però questa interazione ha generato crisi d'astinenza da oppiacei nelle persone. Benché questa combinazione normalmente non necessita dell'aggiustamento del dosaggio del metadone, il monitoraggio del metadone è consigliato soprattutto all'inizio della terapia con Kaletra.
Viracept e metadone, un aumento del dosaggio del metadone potrebbe essere richiesto anche nell'uso concomitante di Viracept, nonostante questo IP sia il solo a non richiedere l'utilizzo di Norvir.
Aptivus/Norvir abbassa il dosaggio del metadone ed è necessario aumentare il dosaggio del metadone (studio su volontari sani).
Telzir non ci sono dati disponibili sulle interazioni con Telzir (fosamprenavir). Ma il precedente Agenerase (amprenavir) somministrato insieme a Norvir provocava la diminuzione di metadone. Quindi quando il metadone è amministrato con Telzir / Norvir potrebbe essere richiesto un aumento del dosaggio di metadone. In generale i pazienti dovrebbero essere controllati molto attentamente per evitare la comparsa della sindrome di astinenza.
Invirase/Norvir uno studio* presentato all' 8th Congress on Drug Therapy in HIV Infection, svoltosi a Glasgow nel novembre 2006, dimostra che Invirase/Norvir al dosaggio di 1000/100 due volte al giorno non interferisce in modo rilevante con una terapia di mantenimento standard a metadone.
Benché sia stato rilevato un leggero decremento del dosaggio del metadone (19%) nessuna persona ha avuto sintomi di astinenza. Questi dati suggeriscono come Invirase/Norvir possa essere un ottima opzione terapeutica per le persone che sono in terapia di mantenimento con il metadone.

* EFFECT OF BOOSTED SAQUINAVIR ON THE PHARMACOKINETICS AND PHARMACODYNAMICS OF RACEMIC METHADONE IN OPIATE-DEPENDENT PATIENTS ON STABLE METHADONE MAINTENANCE THERAPY
C. Jamois1, M. Riek1, A. Patel2, P.F. Smith3, R. Morrison 4 and C. Schmitt 1
1F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland; 2F. Hoffmann-La Roche Ltd, Welwyn, United Kingdom; 3University of Buffalo, Buffalo, USA; 4Northwest Kinetics, Tacoma, USA

Sulla base di conclusioni farmacocinetiche e cliniche non è richiesto nessun aggiustamento del dosaggio di metadone, quando si inizia la co-somministrazione con Darunavir/Ritonavir (Prezista/Norvir). Tuttavia, può essere necessario aumentare la dose di metadone quando Prezista/Norvir vengono somministrati contemporaneamente per un lungo periodo, a causa dell'induzione metabolica da Norvir. Per questo motivo, è raccomandato il monitoraggio clinico, poiché in alcuni pazienti può essere necessario l'aggiustamento della terapia di mantenimento sulla base della risposta clinica alla terapia con metadone

Inibitori della Fusione (IF)
Non vi sono dati su interazioni tra Fuzeon e metadone.

Inibitori dell'ingresso (o antagonisti del recettore CCR5) e dell'Integrasi
Non vi sono dati su interazioni clinicamente rilevanti tra metadone e Celsentri (Celcentri 300 mg due volte al giorno e metadone possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della posologia).
Non necessario l'aggiustamento del dosaggio di Isentress o del metadone.